Хранение и распределение воды для фармацевтических целей

А.Е.Приходько, А.А.Пантелеев, ЗАО «НПК Медиана-Фильтр»

Системы хранения и распределения воды для фармацевтических целей относятся к наиболее ответственным и сложным, так называемым «критическим» этапам всего технологического процесса производства и/или изготовления лекарственных средств. Они играют важнейшую роль в обеспечении качества воды очищенной и воды для инъекций, поскольку именно от правильного проектирования систем хранения и распределения во многом зависит качество воды, поступающей конечному потребителю в точки отбора.

Отечественной нормативной документацией, регламентирующей требования к воде для фармацевтических целей ангро (water in bulk), являются ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» и ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций».

Согласно ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» хранение воды очищенной (ВО) должно осуществляться в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды и защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений.

Согласно ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций» хранение воды для инъекций (ВДИ) должно осуществляться при температуре от 5 ^оС до 10 ^оС или от 80^оС до 95^оС в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, не изменяющих свойств воды, защищающих воду от попадания механических включений и микробиологических загрязнений, но не более 24 часов.

В большинстве стран мира для оценки качества воды для фармацевтических целей наряду с национальными фармакопеями руководствуются Европейской (EP), Американской (USP), Британской (BP) и Японской (JP) фармакопеями, в которых наиболее полно представлены требования к качеству воды для фармацевтических целей и условиям хранения и распределения (см. табл.). Поскольку требования к хранению и распределению воды для фармацевтических целей сходны во всех фармакопеях, то при проектировании данных систем руководствуются рядом определяющих факторов:
1. Условия хранения и распределения
2. Используемое оборудование
3. Используемые материалы

Условия хранения и распределения

Основной задачей при проектировании системы хранения и распределения воды для фармацевтических целей является обеспечение постоянного движения воды в трубопроводе, отсутствии застойных зон, которые способствуют росту микроорганизмов и образованию биопленок на поверхностях. Современные системы хранения и распределения подразумевают под собой рециркуляционную систему. Критическими параметрами, определяющими условия хранения и распределения являются:
- температура;
- движение воды и ее скорость;
- давление;
Распределение и хранение воды для фармацевтических целей согласно правилам GMP должно осуществляться при температурах, препятствующих росту микроорганизмов - выше 80 ^оС или ниже 15 ^оС.
Системы, использующие холодную воду, должны быть оборудованы установками ультрафиолетового обеззараживания или озонирования для контроля уровня микроорганизмов.
Системы, использующие горячую воду, являются «полусанитаризуемыми», поскольку вода хранится и распределяется при высоких температурах. Постоянная температура воды в системе рециркуляции обеспечивается и поддерживается за счет использования теплообменников, установленных как в системе хранения, так и в системе трубопроводов.
Движение воды в трубопроводе должно быть непрерывным и турбулентным со скоростью от 1,5 до 3 м/с в любой точке системы распределения. В гидродинамике степень турбулентности в потоке жидкости характеризуется числом Рейнольдса (Re). Если величина Re<2500, то поток всегда ламинарен. По мере роста числа Re в диапазоне значений 2500<Re<50000 степень турбулентности потока постепенно возрастает, а при Re>50000 поток всегда турбулентен. Число Рейнольдса может быть определено из следующего выражения:
Re = (v d / 1000) / n,
где: v- средняя скорость воды в петле, (м/с),
d- внутренний диаметр трубы (мм),
n- коэффициент кинематической вязкости (м²/с), которая зависит от температуры.
n=0,000001006 при температуре воды 20 ^оС.

При правильном проектировании системы распределения критическим является правильный выбор оборудования для достижения необходимого давления воды в сети и в точках разбора. При этом необходимо учитывать потери давления при трении воды о стенки трубопровода, потери в местах соединений, поворотов, подъемов распределительной петли, а также среднесуточное, среднечасовое и пиковое потребление воды. При увеличении пиковых расходов воды необходимо организовывать семафорную систему разбора.

Используемое оборудование

1. Емкость для хранения воды для фармацевтических целей.
Хранение воды для фармацевтических целей должно осуществляться в герметично закрытых емкостях цилиндрической или эллипсоидной формы с исключительно гладкой поверхностью (менее 0,8 мкм), обеспечивающей отсутствие застойных зон. Емкость для хранения должна быть оптимально подобрана с таким расчетом, чтобы обеспечить оборот воды по системе рециркуляции от 1 до 5 раз в час. Обязательным условием при проектировании емкости для хранения воды очищенной и воды для инъекций является использование воздушного фильтра с абсолютным размером пор 0,2 мкм, необходимого для «дыхания» емкости во время процессов ее наполнения и опорожнения, а также для предотвращения попадания инородных частиц и микробиологических загрязнений. Емкость для хранения воды для фармацевтических целей должна быть спроектирована с учетом возможности ее работы при полном вакууме с верхним пределом давления 3 атм. Вода из емкости при необходимости должна полностью сливаться. Во избежание застойных зон емкость должна устанавливаться вертикально, и высота должна составлять 2 диаметра. Для омывания внутренних стенок накопительной емкости должно быть предусмотрено использование душирующих устройств, препятствующих возможной микробиологической контаминации. Для контроля наполнения и опорожнения воды из накопительной емкости в конструкции системы хранения предусматривается использование датчиков уровня бесконтактного типа.

2. Циркуляционный насос.
Центробежные циркуляционные насосы, используемые в системе рециркуляции воды для фармацевтических целей, должны быть выполнены в санитарном исполнении с использовани ки и эластомеры. Вода из насоса должна полностью сливаться. Для обеспечения максимального коэффициента полезного действия (КПД), значительного увеличения срока эксплуатации насосного оборудования, предотвращения гидравлических ударов в системе трубопроводов и поддержания постоянного давления в сети необходимым условием является использование насосов с частотным регулированием. При возникновении неполадок в работе насосного оборудования должно быть предусмотрено наличие второго резервного насоса «сухого» хранения.

3. Ультрафиолетовое оборудование.
Установки ультрафиолетового излучения применяются в системах хранения и распределения воды в холодном состоянии. Для поддержания микробиологической чистоты используются УФ лампы с длинной волны 254 нм. Снижение общего органического углерода в воде обеспечивается за счет использования УФ ламп с длиной волны 185 нм. Обязательным условием эксплуатации ультрафиолетового оборудования является обеспечение необходимой скорости воды внутри контура.

4. Установки для озонирования воды.
Озон является в два раза более сильным окислителем, чем свободный хлор. Преимуществом данного метода, помимо высокой окислительной способности, является то, что не происходит контаминации воды ионами. Поэтому данную технологию возможно использовать для поддержания микробиологического качества воды, особенно в системе распределения. Так как озон имеет короткое время полураспада в воде, он должен подаваться в систему постоянно. Основным требованием к системам, использующим озон для поддержания микробиологической чистоты воды, является обязательное его удаление до получения конечного продукта. Поэтому необходимым является использование УФ-установок, которые переводят озон в кислород.

5. Теплообменники.
В системах хранения и распределения воды очищенной и воды для инъекций в горячем состоянии обязательным условием является использование теплообменников. Они должны быть выполнены в санитарном исполнении, обеспечивающим отсутствие контакта между высокочистой водой и охлаждающим или нагревающим продуктом. Это достигается при использовании трубчатых теплообменников («tube-in-tube» и «shell and tube»). Особое внимание при использовании данного типа оборудования должно уделяться правильному выбору уплотнительных соединений с учетом температурных требований и максимально допустимого давления.

6. Система трубопроводов.
Система распределения воды должна обеспечивать однонаправленное движение потока и возможность полного удаления воды из трубопровода. При этом ни одна часть трубопровода не должна находиться в горизонтальном положении, а точки отбора воды должны быть оборудованы мембранными вентилями санитарного исполнения и спроектированы с учетом правила шестикратного диаметра. Для исключения возможности микробиологической контаминации не допускается использование резьбовых соединений и шаровых вентилей. В системах распределения воды в горячем состоянии должна быть предусмотрена возможность обработки трубопроводов паром.

7. Контрольно-измерительные приборы.
Для контроля за работой систем хранения и распределения воды для фармацевтических целей должны быть предусмотрены приборы для измерения давления (манометры), потока (ротаметры, измерители потока), температуры (термометры), удельной электропроводности (кондуктометры), общего органического углерода и др., непосредственно встроенные в систему трубопроводов («in-line»).

Обязательным условием использования контрольно-измерительных приборов является их периодическая проверка и поверка.

Используемые материалы

Основное требование, предъявляемое к материалам, использующимся для хранения и распределения воды для фармацевтических целей – не изменить свойств воды, поступающей потребителям в точки отбора. В настоящее время одной из основных проблем является правильный выбор материалов для систем хранения и распределения воды. Материал конструкций не должен ухудшать качества воды и соответствовать требованиям и условиям фармацевтического производства.

Основными используемыми материалами являются:
- полимерные материалы высокой степени чистоты, подобные PP и PVDF (от англ. Polypropylene - полипропилен, Polyvinylidenefluoride – поливинилиденфторид) и др., наиболее часто применяемые при проектировании холодных контуров хранения и распределения воды очищенной; - нержавеющая сталь № 1.4404 ASTM тип 316 L (марка по ГОСТу - 03Х17Н14М3). Нержавеющая сталь используется в большинстве случаев для систем хранения и распределения воды для инъекций, чтобы обеспечить паровую стерилизацию трубопровода и постоянную циркуляцию при температуре более 80 ^оС. Общими требованиями к материалам конструкций являются:
- исключительно гладкая внутренняя поверхность с шероховатостью не более 0,8 мкм (оптимально – 0,4-0,6 мкм);
- использование соединений санитарного типа (три-клэмп «tri-clamp», фланец «flange») или использование бесшовной орбитальной сварки (для нержавеющей стали), сварки встык (для полимерных материалов, подобных PP);
- использование материалов (оборудования, трубопроводов, уплотнительных соединений, мембран вентилей), с учетом условий эксплуатации системы (температура, давление и др.).
Выбор материалов, используемых в системах хранения и распределения воды для фармацевтических целей, должен быть непосредственно связан с условиями эксплуатации и производственными характеристиками технологического процесса.

Принципиальная гидравлическая схема распределения и хранения «Воды очищенной»